Nehézfémek a szervezetünkben

A nehézfémek káros környezeti szennyező anyagok, amelyek széles körű figyelmet keltettek az emberi szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt egészségügyi veszélyeik miatt. A nehézfémek, köztük az ólom, a kadmium, a higany, az arzén és a króm, különféle forrásokban találhatók, például levegőben, vízben, talajban, élelmiszerekben és ipari termékekben. A legújabb kutatások határozottan arra utalnak, hogy összefüggés van a szív- és érrendszeri betegségek és a mérgező nehézfémeknek való kitettség között. Epidemiológiai, alap- és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a nehézfémek elősegíthetik a reaktív oxigénfajták termelését, amelyek aztán súlyosbíthatják a reaktív oxigénfajok képződését és gyulladást indukálhatnak, ami endothel diszfunkciót, lipidanyagcsere-eloszlást, ionhomeosztázis megzavarását és epigenetikai változásokat eredményez. Idővel a nehézfém-expozíció végül a magas vérnyomás, az aritmia és az érelmeszesedés fokozott kockázatát eredményezi. A közegészségügyi megelőzés megerősítése, valamint a kelátképzés vagy antioxidánsok, például vitaminok és béta-karotin, valamint ásványi anyagok, például szelén és cink alkalmazása csökkentheti a fémexpozíciónak tulajdonítható szív- és érrendszeri betegségek terhét.

A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) a globális halálozás vezető okai. Becslések szerint világszerte évente ≈523 millió ember szenved szív- és érrendszeri betegségben, és 18,6 millió ember hal meg a szív- és érrendszeri betegségekkel.  Az elmúlt néhány évtizedben epidemiológiai, alap- és klinikai vizsgálatok révén a tudósok felismerték, hogy az életkor, a genetika, a dohányzás, a magas koleszterinszint, a magas vérnyomás, a fizikai inaktivitás, az elhízás, a cukorbetegség, a stressz, a túlzott alkoholfogyasztás és az étrend/táplálkozás elősegíti a szív- és érrendszeri betegségek kialakulását. A megelőzési technikák és terápiák fejlődése ellenére még mindig jelentős ismeretlen kockázat áll fenn, és a hagyományos kockázati tényezők nem veszik figyelembe az összes lehetséges kockázatot.

A nehézfém-szennyezés évszázadok óta ismert probléma. A nehézfémek közé tartoznak a mérgező fémek, például az arzén (As), a kadmium (Cd), az ólom (Pb) és a higany (Hg), valamint néhány alapvető nyomfém, mint például a króm (Cr), a kobalt (Co), a réz (Cu), a magnézium (Mg), a mangán (Mn), a molibdén (Mo), a nikkel (Ni), a szelén (Se), a volfrám (W), a vanádium (V), a vas (Fe) és a cink (Zn). Az expozíció gyakori a fokozott iparosodás és az antropogén tevékenységek miatt. Ezek a szennyeződési források származhatnak ipari kibocsátásokból, mezőgazdasági tevékenységekből, fosszilis tüzelőanyagok elégetéséből, hulladékkezelésből és sok más forrásból. Az olyan tényezők, mint a társadalmi és személyes tevékenységek, például a dohányzás, valamint az általánosan használt kereskedelmi termékekben, például festékekben, benzinben, elektronikában, vízipipákban és bizonyos élelmiszerekben található fémeknek való kitettség jelentősen hozzájárulnak az általános kockázathoz. Ezeket a szempontokat gondosan mérlegelni kell a lehetséges egészségügyi veszélyek értékelésekor. 

A környezeti tényezőknek, például a nehézfémeknek való kitettség kulcsfontosságú és módosítható eleme a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának, az úgynevezett környezeti kardiológiának. A nehézfémeknek való környezeti kitettség szerepére vonatkozó bizonyítékok a szív- és érrendszeri betegségek kockázatában gyorsan nőttek az elmúlt 2 évtizedben. Számos nehézfém, például arzén, higany, kadmium és ólom figyelemre méltó széles körű szennyeződésük, a szervezetre gyakorolt hosszan tartó hatásuk, valamint vese- és szív- és érrendszeri toxicitásuk miatt. A környezeti mérgező anyagoknak, például ólomnak, kadmiumnak, arzénnek és higanynak való kitettségről ismert, hogy tartós mellékhatásokkal járnak a szív- és érrendszerre, mint például a magas vérnyomás, az aritmia és az érelmeszesedés 

Ezen túlmenően, bár egyes esszenciális fémek nélkülözhetetlenek és jótékony hatással vannak az emberi egészségre, a tanulmányok jelentős összefüggésekről számoltak be az esszenciális fémek egyensúlyhiánya és a szív- és érrendszeri betegségek kockázata között is. Például a magas szérum réz vagy az alacsony szérum magnéziumszint alacsony szérum cinkszinttel különösen összefügg a megnövekedett kardiovaszkuláris halálozással,és az intracelluláris réz felhalmozódása oxidatív stresszt indukálhat, és cuproptosist eredményezhet, ami megzavarja a sejtek homeosztázisát. 

Ezenkívül a ferroptózis, az intracelluláris vas felhalmozódása által okozott szabályozott sejthalál vasfüggő formája számos szív- és érrendszeri betegség patogenezisét és progresszióját is közvetíti, beleértve az érelmeszesedést, a gyógyszer által kiváltott szívelégtelenséget, a szívizom ischaemia-reperfúziós károsodását, a szepszis által kiváltott kardiomiopátiát, az aritmiát és a diabéteszes kardiomiopátiát

A nehézfémek eloszlása és hatása az emberi szív- és érrendszerre. Az ábra az arzén (As), a kadmium (Cd), az ólom (Pb), a higany (Hg) és a króm (Cr) eloszlását ábrázolja a környezetben (folyók, óceánok, levegő és talaj) és az expozíciós forrásban (élelmiszer, ivóvíz és ipari termékek). Nehézfémeknek való kitettség esetén belélegzéssel, lenyeléssel és bőrrel érintkezve jutnak be a szervezetbe, és végül szív- és érrendszeri rendellenességekhez, például aritmiához, magas vérnyomáshoz és érelmeszesedéshez vezetnek.

Arzén (As)

Az arzén ásványi anyagokból származó, természetben előforduló anyag, amely erősen mérgező az emberi egészségre.  Ez a mérgező elem mind a környezetben, mind az emberi testben megtalálható szerves és szervetlen formában egyaránt. Az arzénexpozíciót jellemzően szervetlen (ötértékű és tetravalens) és metilált (monometil-arzénsav és dimetil-arzénsav) arzénfajták összegeként modellezik. 

 Az arzén szervetlen és legmérgezőbb formái (arzenát és arzenit) megtalálhatók a talajban, a növényekben és a vízben. Ezek általában az emberiparosodott mezőgazdaság vagy más iparágak melléktermékeiként fordulnak elő. Az arzén-trioxid például megtalálható a peszticidekben, és favédőszerekben is használják, míg a gallium-arzenid és az arzingáz széles körben jelen van az elektronikai iparban, különösen a félvezető eszközök gyártásával kapcsolatban. Összességében a szennyezett víz fogyasztása és a napi étrend a fő oka az arzénnek való emberi kitettségnek. 

A magas szervetlen arzéntartalmú élelmiszerek közé tartozik a rizs, a gabonafélék, más gabonafélék, zöldségek, gyümölcsök, dohányfüst, sörök és borok. 18,19 A tenger gyümölcsei nagy mennyiségben tartalmazhatnak nagyrészt nem mérgező szerves arzént is, például arzenobetaint és arzenokolint is. Az arzént prospektívan összefüggésbe hozták a vérnyomásszint és a nyaki érelmeszesedés változásával, és ezek az epidemiológiai eredmények összhangban vannak az állatmodellek adataival. 

Az arzén által kiváltott CVD kiváltó oka elsősorban a reaktív oxigénfajták (ROS), például szuperoxid aniongyökök, szinglet oxigén, peroxilgyökök vagy hidrogén-peroxid által kiváltott oxidatív károsodás. Az arzén az anyagcsere során háromértékű állapotba csökken. A háromértékű arzén ezután korlátozhatja a glutation szintézisét azáltal, hogy szulfhidrilcsoportokhoz kötődik és megzavarja a szulfhidriltartalmú enzimeket, ezáltal oxidatív stresszt indukál. Az ilyen stressz befolyásolhatja a génexpressziót, a gyulladásos válaszokat és a nitrogén-monoxid (NO) homeosztázist. Az endothel NO homeosztázis károsodott termelése érrendszeri endothel diszfunkciót is indukál, amit az érrelaxáció és az összehúzódás közötti egyensúlyhiány tükröz.

Ezenkívül az ötértékű arzénben előfordulhat, hogy a foszfátban a stabil foszfor-anion kevésbé stabil ötértékű arzén-anionnal helyettesítődik. Ez azt eredményezi, hogy az olyan molekulákban, mint az ATP, a nagy energiájú kötések gyorsan hidrolizálódnak, és elveszítiknagy energiájú foszfátkötéseiket, ezáltal leválasztják a mitokondriális légzést. 

Az arzén által kiváltott CVD-nek további lehetséges mechanizmusai is vannak. Például a rossz kamrai összehúzódást és relaxációt, a szív szerkezetének és fejlődésének romlását, valamint a trombotikus aktivációt az arzén által kiváltott szabályozatlan fehérjék okozzák, lipidperoxidáció révén. 

Ezenkívül az arzén epigenetikai változásokhoz is kapcsolódik. A Strong Heart vizsgálat során 2321 résztvevő (átlagéletkor, 56,2; 58,6% nő) vérből származó DNS-ének metilációját mérték, és összesen 20 és 13 differenciáltan metilált pozíciót azonosítottak a szív- és érrendszeri betegségek előfordulásának és mortalitásának potenciális mediátoraként. Ezek az eredmények az arzén és a szív- és érrendszeri betegség közötti biológiai kapcsolat egy részét képezik.

Ólom (Pb)

Az emberi tevékenység ólomtermelést eredményez, amely egy nehézfém, amely nem szükséges az élethez. A vulkáni tevékenység és a geokémiai mállás a legnagyobb természeti források. Általában megtalálhatók az antropogén ólomforrások, például ólomalapú festékek, benzin-adalékanyagok, élelmiszerdoboz-forrasztás, akkumulátorok, vízvezetékek és lőszerek. Az emberek elsősorban dohánytermékeken, ivóvízen, élelmiszereken, elektronikán és üzemanyagon keresztül vannak kitéve az ólomnak. 

Az ólomnak való kitettség növeli a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázatát, beleértve a magas vérnyomást, az érelmeszesedést, valamint a szív- és érrendszeri szövődményeket. 

Az ólom egészségügyi hatásai abból adódnak, hogy erős kötéseket képez a fehérjékkel, és interferenciát okoz a cink- és kalciumfüggő funkciókkal, különösen az antioxidáns funkciókkal a glutation szintézisének gátlásával és a szuperoxid-diszmutáz aktivitás csökkentésével. 

A szabad gyökök túlzott termelése oxidatív stresszhez, fokozott lipidperoxidációhoz és a NO-szint megzavarásához vezet. Ezek a hatások végül endothel diszfunkciót okoznak, ami érelmeszesedést vált ki. Ezenkívül az ólom a kalciummal versenyez, hogy kötődjön egy kalciumfüggő fehérjéhez, a kalmodulinhoz, amely részt vesz a sejtösszehúzódásban és kritikus fontosságú a szív- és érrendszeri folyamatok szempontjából, így gyulladást és sejthalált vált ki. A kalcium helyettesítésével az ólom gátolja a kalmodulin hatását a NO szintézisére, ami magas vérnyomást okozhat. Patkányokban az ólomexpozíció aktiválja az NF-κB (nukleáris faktor κB) jelátviteli útvonalat, ami szisztémás gyulladáshoz vezet, amelyet a túlzott ROS termelés jellemez, és a CVD-vel hozták összefüggésbe. 

Az ólomexpozíció epigenetikai módosításokat eredményezhet, beleértve a hiszton szerkezetének és a DNS-metilációnak a megváltozását. Ezenkívül a krónikus ólomexpozíció (< 10 mg/dl) összefüggésbe hozható a fehérjék metil-CpG-hez való kötődésének gátlásával és a DNS-metiltranszferázok megváltozásával. 

Mind az epidemiológiai, mind a kísérleti bizonyítékok erősen alátámasztják a DNS-metiláció szerepét a szív- és érrendszeri betegségekben. További vizsgálatokra van szükség az ólom által kiváltott epigenetikai változások és a szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt hatásuk közötti lehetséges kapcsolat feltárásához. 

Higany (Hg)

A higanyt az arzén és az ólom után a harmadik legmérgezőbb környezeti veszélynek minősítették. A higany 3 formában létezik, mindegyiknek különböző toxikológiai tulajdonságai vannak: elemi Hg (Hg0), szervetlen Hg (Hg sók) és szerves Hg (metil-higany [MeHg]). A higany emberre és más szervezetekre gyakorolt toxikus hatásai számos tényezőtől függenek, beleértve a kémiai formát, mennyiséget, expozíciós útvonalat és a kitett alanyok közötti sebezhetőségi különbségeket. 

Ezek közül a metil-higany a Hg legkárosabb formája magas biológiai hozzáférhetősége és neurotoxicitása miatt. A higanykibocsátás fő oka az emberi tevékenység, különösen a fűtés és főzés céljából történő lakossági szénégetés, az ipari folyamatok, az újrahasznosító létesítmények, az orvosi vagy önkormányzati égetők, a higanytartalmú latexfestékek, valamint az arany és más fémek bányászati tevékenysége. 

A higany a természetben is előfordul, és megtalálható a levegőben, a vízben és a talajban. Különféle természetes forrásokból szabadul fel a környezetbe, például vulkáni tevékenységből, a kőzetek mállásából, a higany geológiai lerakódásaiból és az óceánból történő párolgásból. A környezetben található higany nagy része fémes higany és szervetlen higanyvegyületek formájában van. A mikroorganizmusok (baktériumok, fitoplankton az óceánban és gombák) azonban a szervetlen higanyt metil-higanyrá alakítják. Az emberi higanynak való kitettség számos módon történhet, beleértve az élelmiszerek (pl. édesvízi halak vagy tenger gyümölcsei, rizs) fogyasztását, foglalkozási felhasználást, fogászati amalgámokat, szépségápolási termékeket, hashajtókat, csecsemőipari termékeket és higanytartalmú vakcinákat. 

A metil-higany magasabb trofikus szinteken növekvő koncentrációval halmozódhat fel a táplálékláncban. Ily módon a szennyezett vizekben a tápláléklánc tetején lévő halak halmozzák fel a legnagyobb mennyiségű metil-higanyt a szervezetükben, ami kockázatot jelent az őket fogyasztó emberek számára. Ezzel szemben a növények általában nagyon alacsony higanytartalommal rendelkeznek, még akkor is, ha azokat a háttérszintnél lényegesen magasabb higanyt tartalmazó talajban termesztik.

Számos epidemiológiai tanulmány azt sugallja, hogy a higany negatívan befolyásolhatja a szív- és érrendszeri növelve a magas vérnyomás, a szívkoszorúér-betegség, az érelmeszesedés és a miokardiális infarktus kockázatát.

 A Nemzeti Kutatási Tanács Bizottsága által 2000-ben közzétett egyik jelentés összefüggést mutatott a MeHg, a szerves higany leggyakoribb és legmérgezőbb formája és a szív- és érrendszeri diszfunkció között. A higany általános kardiovaszkuláris hatásai közé tartozik az oxidatív stressz – csökkent oxidatív védekezés, gyulladás, trombózis, érrendszeri simaizom proliferáció és migráció, csökkent NO biohasznosulás, dyslipidémia, valamint az immunrendszer, az endothelia és a mitokondriumok diszfunkciói. 

A higany minden formájának toxikus hatásait in vitro, állatokban és emberekben is kimutatták. A higany szelén-higany komplexeket képezhet szelén- és tiol (-SH) tartalmú molekulákhoz kötődve. Így csökkentheti a különböző antioxidáns enzimek, például a glutation-peroxidáz, a kataláz és a szuperoxid-diszmutáz hatékonyságát a szelénkötő fehérjék hiánya miatt. Így a higanynak való kitettség növeli a szabad gyökök és a ROS termelését, és növeli a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázatát. Ezenkívül a Hg képes befolyásolni a foszfolipázokat és növelni az LDL (alacsony sűrűségű lipoprotein) oxidációját. 

A higany toxikus hatásaiért felelős másik mechanizmus a paraoxonáz, a HDL-hez (nagy sűrűségű lipoprotein) kapcsolódó extracelluláris antioxidáns enzim inaktiválása, amely diszfunkcionális HDL-t okoz a fordított koleszterintranszport csökkentése és az LDL antioxidáns aktivitásának csökkentése érdekében. Ez a folyamat közvetlenül részt vesz az érelmeszesedés kialakulásában, valamint az akut miokardiális infarktus, a szívkoszorúér-betegség és a nyaki artériás szűkület kockázatában. Ezenkívül a higany arachidonsav metabolitok, például prosztaglandinok, tromboxánok, leukotriének és rokon vegyületek képződését indukálja, amelyek mind a szív- és érrendszeri problémákhoz kapcsolódó gyulladásos válaszok közvetítőinek tekinthetők. 

Kadmium (Cd)

A kadmium egy mérgező fém, amely világszerte megtalálható, hosszú, 17-30 éves biológiai felezési idejével, és nehezen ürül ki a szervezetből. Ennek a fémnek számos ipari felhasználása van akkumulátorokban, pigmentekben, műanyag stabilizátorokban és napelemekben. Az egyének a napi étrend és a dohányfüst révén vannak kitéve a kadmiumnak. A szennyezett víz, az ipari expozíció, a mezőgazdasági műtrágya és a környezeti levegő szintén kadmium-expozíciót okozhat. 

Megalapozott kísérleti és epidemiológiai bizonyítékok állnak rendelkezésre a kadmium és a szív- és érrendszeri betegségek összefüggéséről. Rágcsáló modellekben a kadmium magas vérnyomástindukálhat és fokozhatja az ateroszklerotikus plakk kialakulását. 81 A szabad kadmium és a fehérjéhez kötött kadmium felszabadul a keringésbe vagy a célszövetekbe kerül, ami különféle mellékhatásokat eredményez, beleértve az oxidatív stresszt, a lipidperoxidációt, az ionhomeosztázist, a gyulladást, a sejthalált és a fibrózist. 

A kadmium növeli az oxidatív stresszt azáltal, hogy katalizátor a ROS képződésében, növeli a lipidperoxidációt, és kimeríti a glutationt és a fehérjéhez kötött szulfhidrilcsoportokat. A kadmium és a cink számos kémiai hasonlóságot mutat. Ennek eredményeként a kadmium helyettesítheti a cinket különféle antioxidáns enzimekben, beleértve a paraoxonázt, a katalázt, a szuperoxid-diszmutázt és a glutation-peroxidázt. Ez a helyettesítés a szabad gyökök egyensúlyhiányához vezet. Megállapították, hogy a kadmium befolyásolja a NO működését és jelátvitelét azáltal, hogy rontja az endothel NO85 foszforilációját és megzavarja az endothel értágulatot.  Ezenkívül a kadmium modulálja a kalciumkoncentrációt, ami a Ca2+ plazmamembrán pumpájának gátlását eredményezi. A kadmiumnak való krónikus expozíció csökkent választ eredményez az indukált kalcium jelátvitelre. A kadmium által kiváltott endoplazmatikus retikulum stressz kiválthatja a kaszpáz-12 és kaszpáz-9 érintett sejtapoptózist. 

A kadmium által kiváltott endotélsejt-halált fontos tényezőnek tekintik a kadmium által kiváltott érelmeszesedés kialakulásában. Az ólomhoz hasonlóan a kadmiumszennyezés genetikai és epigenetikai változásokat is okozhat. Egy epigenomra kiterjedő asszociációs tanulmány feltárta a DNS-metiláció epigenetikai változásait, és különböző metilált pozíciókat azonosítottak a kadmiumnak kitett jelenlegi és korábbi dohányosokban. A cigarettafüstben lévő magas koncentrációjú kadmium-expozíció epigenetikai mechanizmusok révén potenciálisan káros egészségügyi következményekhez vezethet. 

Króm (Cr)

A króm általában 2 formában található meg, háromértékű (Cr [III]) és hat vegyértékű (Cr [VI]). A króm háromértékű formája a környezet domináns faja, és az egészséghez szükséges, alapvető pozitív hatással van a glükóz-, lipid- és fehérjeanyagcserére. A Cr (III) hiánya cukorbetegséget, szív- és érrendszeri betegségeket és magas vérnyomást okoz. Ezzel szemben a Cr(VI) veszélyesnek tekinthető, ha az expozíció szív- és érrendszeri betegségeket, vesebetegséget, májbetegséget és rákot okozhat az emberekben. 

Számos tanulmány szerint a Cr (III) fontos szerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében és kezelésében. A szív- és érrendszeri betegségben szenvedő egyének alacsonyabb plazma Cr (III) szintet mutattak, mint az egészséges alanyok. Cr (III) arról is beszámoltak, hogy szabályozza a vérnyomást,javítja a vér lipidprofilját,96 és gyulladáscsökkentő és antioxidáns szerként működik, amely gátolja mind az NF-κB aktivációt, mind a proinflammatorikus és citokin gyulladásos mediátor képződését, és fokozza az antioxidáns enzimek aktivitását. 

A természetben előforduló króm általában háromértékű Cr (III) formájában van jelen, míg a környezetben a hat vegyértékű Cr (VI) szinte teljes egészében emberi tevékenységből származik. Míg a lakosság főként élelmiszereken és étrend-kiegészítőkön keresztül van kitéve a háromértékű krómnak, a Cr(VI) kockázatának kitettek elsősorban azok, akik olyan ipari folyamatokban vesznek részt, mint a horganyzás, a festés, a bőrgyártás, az acélgyártás és a korrózióvédelem. Érdekes módon a dohányfüst Cr (VI) -t is tartalmaz; Így a dohányosok számára lehetséges ennek más fémeknek, például kadmiumnak, ólomnak és nikkelnek való együttes expozíciója. 

Számos epidemiológiai eredmény megerősítette, hogy akiegészítés segít a szív- és érrendszeri betegségek javításában. Összességében több tanulmány eredményei kimutatták a  kiegészítés pozitív szerepét a szénhidrát- és lipidanyagcserében, a vérnyomás változásaiban, az oxidatív stressz markerek szintjében, és a gyulladásos indexekben. ) azonban ellentétes hatást fejt ki a Cr (III) hatásaival, és oxidatív stresszt, krónikus gyulladást, endothel diszfunkciót, sejthalált, genetikai fejlődést és instabilitást válthat ki. 105–108 A véráram felszívódását követően a Cr (VI)-t gyorsan felveszik az eritrociták, és a vörösvértestekben Cr(III)-vá alakulnak. Ezzel szemben a Cr (III) közvetlenül kötődik a transzferrinhez, a plazmában lévő vasszállító fehérjéhez, és nem könnyen halad át a vörösvértestek membránjain.  Az aszkorbinsav, a glutation-reduktáz, a hidrogén-peroxid és a glutation mind redukálhatja a Cr (VI)-t, hogy reaktív intermediereket képezzen, mint például Cr (V), Cr (IV), tiilgyökök, hidroxilgyökök és végül Cr (III). Ezen fajok bármelyike károsíthatja a fehérjéket, a membránlipideket, a DNS-t, és egyéb zavarokat okozhat a sejtek integritásában és működésében. 110Humán köldökvéna endotélsejteken és Wistar patkányokon alapuló vizsgálatok kimutatták, hogy a Cr (VI) expozíció aktiválhatja az NF-κB jelátviteli útvonalat, indukálhatja a gyulladásos faktorok mRNS expresszióját (NLRP3 [NOD-szerű receptor termikus fehérje doménhez kapcsolódó fehérje ], ICAM-1 [intercelluláris sejtadhéziós molekula-1], VCAM-1 [vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1], TNF-α [tumor nekrózis faktor α] és IL [interleukin]-1β), és növeli az intracelluláris ROS-t. Végső soron ezek a tényezők hozzájárulhatnak az endothel diszfunkcióhoz, a sejtapoptózishoz, a szövetkárosodáshoz és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásához. Ezenkívül számos közelmúltbeli tanulmány epigenetikai mechanizmusokat vont be a Cr (VI) által kiváltott citotoxicitás okában. 111 Például arról számoltak be, hogy a Cr (VI) könnyen gátolhatja a sejtfolyamatokat és elősegítheti a DNS-károsodást oxidatív vagy nem oxidatív módszerekkel. Ez különféle toxikus hatásokat válthat ki a sejtrendszeren belül, és aktiválhatja vagy elnémíthatja a kritikus gének expresszióját.  Ez megváltoztatja a DNS-metilációs szinteket, valamint a globális és génspecifikus hiszton poszttranszlációs módosulásokat, hangsúlyozva az epigenetikát, mint a Cr (VI) toxicitásának és sejttranszformáló képességének lehetséges mögöttes mechanizmusát. 

A NEHÉZFÉMEK ÁLTAL KIVÁLTOTT KARDIOTOXICITÁS MECHANIZMUSAI

A nehézfémek különböző mechanizmusokon keresztül kardiotoxicitást okozhatnak. Tanulmányok azt sugallják, hogy a nehézfémeknek való kitettség megzavarhatja a szív- és érrendszeri funkciók alapvető útvonalait, beleértve az oxidatív stresszt, a krónikus gyulladást, a lipidanyagcserét, a károsodott érrendszeri endothel funkciót, az ionhomeosztázis megzavarását és az epigenetikai hatásokat. Ezek között van néhány általános mechanizmus, amely minden mérgező fémre vonatkozik, és más specifikus mechanizmusok, amelyek a kérdéses egyedi fémre vonatkoznak

A nehézfémek által kiváltott kardiovaszkuláris toxicitás mechanizmusai. Az ábra különböző módokon szemlélteti a nehézfémek által kiváltott kardiovaszkuláris toxicitás mechanizmusát: oxidatív stressz és reaktív oxigénfajok (ROS) képződése, lipidanyagcsere-eloszlás, gyulladásos reakciók, endothel diszfunkció, ionhomeosztázis megzavarása, közvetlen sejtkárosodás és apoptózis. A részletek kedvéért az As, Cd, Hg és Pd képesek kötődni az SH-tartalmú molekulákhoz, ami enzim inaktiválásához és oxidatív stresszhez vezet. A Cr (VI) a Cr (III)-vá történő átalakulás során hidroxilgyököket is képezhet. A reaktív oxigén termelése és az enzimek inaktiválása tovább zavarhatja a lipidanyagcserét, csökkentheti a HDL-szintet, megemelheti az OX-LDL szintet, és elősegítheti a habsejtek képződését, amely érelmeszesedéssé alakulhat. Ezenkívül a nehézfémek közvetlenül vagy közvetve (a MAPK, p38, JNK és ERK aktiválásán keresztül) megváltoztathatják a DNS-módosítást, epigenetikai változásokat okozva, amelyek gyulladásos válaszokat (a gyulladásos faktorok mRNS-expressziójának indukálásával) vagy apoptózist (kaszpázban érintett) válthatnak ki. Eközben a nehézfémek megzavarhatják az ioncsatornákat és a transzportereket, ezáltal megváltoztathatják a sejtionok homeosztázisát. A nitrogén-monoxid (NO) szintázra gyakorolt hatása tovább vezethet NO zavarokhoz, ami endothel diszfunkciót eredményezhet. A Bcl-2 B-sejtes limfóma-2-t jelez; ERK, extracelluláris jelszabályozott kináz; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; hERG, humán éter-à-go-go-go-rokon gén; IL-6, interleukin-6; JNK, c-Jun N-terminális kináz; MAPK, mitogén-aktivált fehérje-kináz; mtROS, mitokondriumok reaktív oxigénfajai; NLRP3, NOD-szerű receptor termikus fehérje doménhez kapcsolódó fehérje 3; OX-LDL, oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein; PARP, poli ADP-ribóz-polimeráz; és SR, szarkoplazmatikus retikulum.

Oxidatív stressz és ROS generálás

Az oxidatív stressz a ROS termelése és méregtelenítése közötti egyensúlyhiányból adódik. A ROS toxicitása azon alapul, hogy képesek oxidálni az intra- és extracelluláris struktúrákat, például fehérjéket, lipideket és nukleinsavakat. Számos enzimrendszerről ismert, hogy megvédi a szervezetet a ROS-tól. Ezek az enzimek közé tartozik a szuperoxid-diszmutáz, a kataláz, a glutation-peroxidáz, a paraoxonáz, a tioredoxin, a hem oxigenáz és mások. 7A megnövekedett oxidatív stressz fontos szerepet játszik a nehézfémek által kiváltott káros egészségügyi hatásokban. 114 A ROS keletkezése sokféleképpen történhet. Sok fém elektronmegosztó tulajdonságokkal rendelkezik, ezért képes kovalens kötéseket képezni a fehérjék szulfhidrilcsoportjaival (pl. glutation, cisztein, homocisztein, metallothionein és albumin). A kétértékű mérgező fémek, mint például az ólom, a kadmium és a higany, kötődnek a szulfhidrilcsoportokhoz, befolyásolva a különböző antioxidáns enzimek hatékonyságát. Ez az antioxidáns enzimek, például a glutation-peroxidáz, a kataláz, a metallotionein és a szuperoxid-diszmutáz csökkenését okozhatja, mivel a ROS intracelluláris koncentrációja ennek megfelelően növekszik. 42,66–68A ROS-szal kapcsolatos toxicitásnak vannak más, sajátosabb mechanizmusai is. Az ólom például a cinkkel versenyez, hogy kötődjön a delta-ALAD (aminolevulinsav-dehidratáz, a hem anyagcserében részt vevő enzim) szulfhidrilcsoportjaihoz, megakadályozva az ALAD aminolevulinsavhoz való kötődését és ROS-t generálva. 115 116 A kadmium helyettesítheti a vasat és a rezet azokban a fehérjékben, amelyek ezeket a biológiailag szükséges fémeket tartalmazzák. Ennek eredményeként a vas és a réz, miután felszabadult a szokásos kötőfehérjéikből, ROS-t termelhet, mivel mindkét elem könnyebben részt vehet a redukciós-oxidációs reakciókban. 84 117

Gyulladásos reakciók

A gyulladásos útvonal aktiválása elsősorban proinflammatoros és citokin gyulladásos mediátorokon keresztül történik. Mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok összefüggést mutattak a nehézfém-expozíció és a gyulladásos citokinek és gyulladásos mediátorok különböző mechanizmusokon keresztüli fokozott felszabadulása között. 118–120 Például arról számoltak be, hogy a higany aktiválja a gyulladásos válaszokat azáltal, hogy az NF-κB SH-csoportjaihoz kötődik, és megváltoztatja a génexpresszióra gyakorolt hatását. 121 A higany arachidonsav metabolitok, például prosztaglandinok, tromboxánok, leukotriének és rokon vegyületek képződését is indukálhatja, amelyek mind a gyulladásos válasz közvetítőinek tekinthetők, még szív- és érrendszeri problémák esetén is. 73 Az ólomexpozíció gyulladásos reakciót vált ki, elsősorban a MAP-kinázok aktiválásával, amelyek aztán nagy szerepet játszanak a proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-1β és TGF-β [transzformáló növekedési faktor-béta] képződésében). 43 A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy számos citokinek (például NLRP3, IL-1β, IL-6, IL-8 és IL-12) megváltoznak az arzénnak és krómnak kitett egyéneknél, ami azt jelzi, hogy az arzén- és krómexpozíció sejtközvetített gyulladásos választ válthat ki. 108 122

Endothel diszfunkció és érrendszeri károsodás

Kimutatták, hogy egyes nehézfémeknek való kitettség magas vérnyomással és érelmeszesedéssel jár, mindkettő a diszfunkcionális endotél- és simaizomsejteknek tulajdonítható. 123 124 A levegőben lévő fémtartalmú finom részecskék, különösen a ≤2,5 mikron méretűek, endothel károsodást okozhatnak. Ez 2 fő mechanizmuson keresztül történik: az endothel progenitor sejtek mobilizációjának befolyásolásával a csontvelőből a perifériás vérbe, valamint a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorok stimulálása által kiváltott jelátviteli események gátlásával. 125Egyes nehézfémeket összefüggésbe hoztak az endothel diszfunkcióval. Az ólom-, kadmium-, arzén- és krómexpozíció gátolhatja az eNOS-t (endothel NO szintáz) és csökkentheti a NO-termelést, ami végül fokozott endothel diszfunkciót, érszűkítő aktivitást és érrendszeri károsodást okozhat. 33,45,85,126 Az alacsony higanyexpozíció növeli az eNOS aktivitást/expressziót, ezáltal növeli a NO-t, míg a magas higanyexpozícióra válaszul az eNOS aktivitás/expresszió és a NO csökkenését figyelték meg. 127Ezenkívül a kadmium, az ólom, a higany és az arzén fokozhatja az endotélsejtek adhéziós molekuláinak expresszióját. Ez megváltoztatja a jelátvitelt, növeli az áteresztőképességet, és oxidatív stresszt és gyulladást vált ki, amelyek mindegyike proateroszklerotikus inger. 120,128–130 Ezek a változások megváltoztathatják az érrendszeri funkciókat, beleértve a kontraktilitást, a lokalizált véráramlást, az ebből eredő artériás merevséget és az ebből eredő magas vérnyomást.

Lipid anyagcsere eloszlás

A környezeti fémeknek való krónikus kitettség szisztémásan befolyásolhatja a lipid anyagcserét sejtszinten. Tanulmányok kimutatták, hogy a nehézfémeknek, például ólomnak, kadmiumnak, higanynak és arzénnak való kitettség diszlipidémiához vezethet azáltal, hogy megzavarja a lipidanyagcserében részt vevő enzimek (pl. lipoprotein-lipáz, májlipáz és acil-CoA koleszterin-aciltranszferáz) aktivitását. 69,131–133 Az arzénnek, ólomnak és kadmiumnak való krónikus kitettség az LDL-koleszterin és a trigliceridek emelkedett szintjével, valamint a HDL-koleszterinszint csökkenésével jellemezhető. 131 132 134 135Ezenkívül az arzén gátolja a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor expresszióját, hiperglikémiát és diszlipidémiát okozva. 136

Az ion homeosztázis és az aritmia megzavarása

A nehézfémek zavarják az ioncsatornákat és a transzportereket, amelyek kulcsfontosságúak a sejtek ionos egyensúlyának fenntartásához. Ez a zavar befolyásolhatja a szív elektromos jelátvitelét, ami aritmiákhoz és megváltozott szívösszehúzódáshoz vezethet. Például az ólomról és a kadmiumról ismert, hogy zavarja a kalcium (Ca2+) jelátvitelét. Versenyeznek a kalciummal az endoplazmatikus retikulum csatornáin és szivattyúin keresztüli szállításért. Kalciumfüggő folyamatokban is versenyezhetnek a kalciummal, és kölcsönhatásba léphetnek a kalmodulinnel, így megzavarják a kalcium homeosztázisát és aritmiát eredményeznek. 87,88 A krónikus arzénexpozíció kardiovaszkuláris toxicitással jár azáltal, hogy csökkenti az emberi éter-à-go-go-góval kapcsolatos gén (KCNH2) felületi expresszióját, ami növeli a QT és a torsade de pointes megnyúlásának kockázatát. 137 Míg az arzén által kiváltott elhúzódó QT lehetősége jól megalapozott az akut promyelocytás leukémia kezelésének mellékhatásaként, bizonyítékok utalnak arra is, hogy összefüggés van az alacsony krónikus arzénexpozíció és a QT-megnyúlás között. 138 139

Epigenomikai hatások

A mérgező nehézfémek epigenomikai hatásokkal rendelkeznek, amelyek magukban foglalják a DNS-metilációra és a hiszton módosítására gyakorolt hatásokat, amelyek befolyásolhatják a génexpressziót és a későbbi transzkripciót. 36 140 A nehézfémek, például az ólom és a kadmium által okozott epigenetikai módosítások annak tulajdoníthatók, hogy képesek helyettesíteni a cinket, amely az epigenetikai szabályozásban részt vevő különféle enzimek alapvető eleme. 141 Arról is beszámoltak, hogy a Cr (VI) DNS-károsodást okozhat, és aktiválhatja vagy elnémíthatja a kritikus gének expresszióját,112 ezáltal megváltoztatva a DNS-metilációs szinteket, valamint a globális és génspecifikus hiszton poszttranszlációs módosulásokat.A nehézfémek által kiváltott epigenomiális változások, például a DNS-metiláció új biomarkerekké fejleszthetők a nehézfém-expozíció értékeléséhez. Például a DNS-metiláción alapuló, arzénnal összefüggő vér biomarkerek is megmagyarázhatják az arzén és a CVD közötti összefüggés egy részét. 36 A fémek epigenomikai eredményei tovább magyarázhatják a környezeti tényezők és a precíziós kardiológia közötti átfedést, így tájékoztatva a klinikai döntéseket.

Közvetlen sejtkárosodás és apoptózis

A nehézfémek, mint például a 142 ólom,131 higany,143 és arzén144 közvetlen károsodást okozhatnak a szívsejtekben, ami apoptózishoz (programozott sejthalálhoz) vezethet. Számos kapcsolódó upstream mechanizmus is indukálhatja a sejtek apoptózisát, mint például a ROS, a gyulladásos reakciók, a kaszpázok aktiválása, a kalcium homeosztázisának megzavarása és a DNS-károsodás. Például a Cd2+ hosszú távú expozíciója szabályozza a p53 expresszióját. A p53 kötődik a Bax-hoz (Bcl2-asszociált X fehérje), a Bcl-2-hez (B-sejtes limfóma-2) és a Bcl-xL-hez (B-sejtes limfóma-extra nagy), hogy gátolja a fehérjét, de fokozza a pórusképződést a mitokondriális transzmembránban és megzavarja a membránpotenciált. Ez a prokaszpáz-3 (inaktív forma) kaszpáz-3-ra (aktív forma) és sejtapoptózisra való aktiválását eredményezi. 142 A sejtkárosodás és az apoptózis ezen hatásai szerkezeti változásokat és funkcionális károsodásokat eredményezhetnek a szívizomban.

NEHÉZFÉM-EXPOZÍCIÓ MEGELŐZÉSE ÉS KEZELÉSE

Közegészségügyi megelőzés

A környezeti nehézfémszennyezés által érintett egyének gyakran nincsenek tisztában helyzetükkel. A közegészségügyi intézkedések jogszabályok útján történő végrehajtása, valamint az expozíciós források mérséklésére és ellenőrzésére irányuló lépések elengedhetetlenek a levegőben, a vízben és az élelmiszerekben lévő fémszennyeződések minimalizálása érdekében, ezáltal a lakosság védelme érdekében.A finom részecskék a légszennyezés legveszélyesebb összetevői. Ezek könnyen bejuthatnak a véráramba, és magas fémkoncentrációt tartalmazhatnak, és így különösen súlyos veszélyt jelentenek a szív- és érrendszerre. Az ipari területek kibocsátásának szabályozása és a légtisztítási módszerek bevezetése megakadályozhatja a légszennyezés okozta nehézfém-expozíciót.A nehézfémek ipari folyamatok, mezőgazdasági lefolyás és nem megfelelő hulladékkezelés révén is bejuthatnak a víztestekbe. Ezek aztán felhalmozódnak az üledékekben, kockázatot jelentve a vízi ökoszisztémákra és az emberi egészségre. Ennek leküzdése érdekében az iparágaknak tisztább termelési technikákat kell alkalmazniuk, és be kell fektetniük a szennyezés megelőzésére szolgáló technológiákba.Ezenkívül az alapvető élelmiszerek minőségének biztosítása és a hatékony dohányzás-ellenőrzési intézkedések végrehajtása csökkentheti a lakosság ólomnak és kadmium-nehézfémeknek való kitettségét. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala termékszabványokat is kidolgozhat a dohánytermékek által kiváltott fémexpozíció minimalizálása érdekében. Ezekre és más további stratégiákra egyértelműen szükség van a nehézfémek kitettségének visszaszorításához. 145

Orvosi beavatkozások expozíció után

A nehézfémek által kiváltott kardiotoxicitás jelentős egészségügyi kockázatot jelent, ezért hatékony kezelési stratégiákat tesz szükségessé a szív- és érrendszerre gyakorolt káros hatásainak enyhítésére.

Kelátterápia

Ha egy molekula, akár szerves, akár szervetlen, képes 2 vagy több stabil kötést kialakítani egyetlen fématommal, akkor kelátképzőnek, kelátképző anyagnak vagy kelátképző ligandumnak nevezzük. 146 A kelátképzés olyan folyamat, amelynek során szerves kelátmolekulákat juttatnak a vérbe. Ott nagy affinitással kötik meg a célfémionokat, stabil komplexeket képezve, amelyek kiválasztódhatnak a szervezetből. Az általánosan használt kelátképző szerek közé tartozik a dimerkaprol, az etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) és a dimerkaptoborostyánkősav (DMSA). 147 148Az EDTA-val végzett kelátterápiát 1956 óta alkalmazzák az érelmeszesedéses betegségek kezelésére149, de szilárd tudományos alap nélkül. 2002-ben a Cochrane Collaboration arról számolt be, hogy nincs elegendő bizonyíték a kelátterápia mellett vagy ellen ahhoz, hogy ajánlást tegyen. 150 Ebben a bizonytalan összefüggésben, nagyrészt az EDTA kelátképző terápia által felvetett közegészségügyi kérdés megválaszolása érdekében fejlesztették ki a TACT-ot (Trial to Assess Chelation Therapy). 151 A TACT-hez faktoriális tervet választottak a klinikai kelátképzési gyakorlat utánzására, ahol a jogosult betegeket véletlenszerűen osztották be a 4 csoportból 1-be. 1511.Aktív intravénás (IV) kelátképző infúziók + aktív orális multivitaminok és ásványi anyagok.2.Aktív IV kelátképző infúziók + placebo orális multivitaminok és ásványi anyagok.3.Placebo IV kelátképző infúziók + aktív orális multivitaminok és ásványi anyagok.4.Placebo IV kelátképző infúziók + placebo orális multivitaminok és ásványi anyagok.A TACT-be 1708 miokardiális infarktusban szenvedő beteget vontak be, és minden résztvevőt véletlenszerűen osztottak be, hogy 40 infúziót kapjanak EDTA-alapú kelátterápiából vagy placebóból. Összességében fokozatos csökkenés történt az orális multivitaminok és ásványi anyagok dupla placebójának hozzáadásával, a kelátképzéssel vagy mindkettővel. A medián 5 éves követés során a tanulmány 18% -kal (P = 0,035) csökkentette a kombinált kardiovaszkuláris események relatív kockázatát a résztvevők körében. Ezenkívül egy 633 cukorbetegségben szenvedő résztvevő bevonásával végzett alcsoport-elemzés nagyobb, 41%-os eseménycsökkenést mutatott ki (P = 0,0002). 152A nehézfémek cukorbetegeknél gyakorolt specifikus káros hatásairól több mint 20 éve beszélnek. A fémek kötődnek a cukorbetegség glikációs végtermékeihez, és elősegítik a ROS képződését egy autokatalitikus reakcióban. Ezek a folyamatok magyarázatot adhatnak az ödetát-kelátumok kimutatásával megfigyelt felerősített előnyökre a TACT diabéteszes alcsoportjában. 146Észrevehető azonban, hogy mint minden kelátképző szer, az EDTA is kötődik mind az esszenciális, mind a mérgező fémekhez. Beszámoltak arról, hogy az ólom, a kadmium, a cink és a kalcium vizeletből történő kiválasztása fokozódott az EDTA-kezelés után. 153 Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság azonban felülvizsgálta több mint 30 évet felölelő adatbázisát, és csak 4 hipokalcémia által kiváltott halálozási esetről számolt be határozott ödetát-dinátrium-infúziót követően, talán több millió infúzió után, amelyeket az Egyesült Államokban adtak be. Ennek ellenére a kelátterápia kockázatát továbbra sem lehet figyelmen kívül hagyni. 154Az Országos Egészségügyi Intézet jelenleg egy nyomon követési vizsgálatot végez, a TACT2-t (REGISZTRÁCIÓ: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Egyedi azonosító: NCT02733185), a TACT eredményeinek megismétlésére vagy megcáfolására MI utáni cukorbetegeknél. A TACT eredményeinek prospektív reprodukálása érdekében a TACT2 vizsgálati csoportja megőrizte ugyanazt a faktoriális tervet, amelyet a TACT-ben használtak. A TACT2 elsődleges célja annak meghatározása, hogy az edetát-nátrium-alapú kelátképzési stratégia meghosszabbítja-e az összetett TACT2 elsődleges végpont első előfordulásáig eltelt időt a placebo kelátképzési stratégiához képest. A másodlagos célok közé tartozott a váratlanul előnyös eredmények megerősítése a TACT-ben; az edetát-nátrium-alapú kelátképzés lehetséges előnyeinek további magyarázata mechanisztikus tanulmányok révén; valamint vér- és vizeletminták gyűjtése és tárolása a betegektől a jövőbeni mechanisztikus kutatások támogatása érdekében. 155 A TACT3a (NCT03982693) a tervek szerint cukorbetegségben és kritikus végtagi ischaemiában szenvedő betegek vizsgálatát is magában foglalja, amely kibővíti és meghatározza a kelátképzés szerepét, és új szereket vizsgál. Ez jelenleg a beiratkozás szintjén van.

Antioxidáns kiegészítés

Az antioxidánsok olyan vegyületek, amelyek semlegesítik a káros ROS-t és csökkentik a sejtek oxidatív károsodását. Döntő szerepet játszanak a sejtek egészségének megőrzésében és az oxidatív stresszel kapcsolatos betegségek megelőzésében. A nehézfémek expozíciójával összefüggésben az antioxidánsok segíthetnek helyreállítani az egyensúlyt az oxidatív stressz és a szervezet védekező mechanizmusai között.A tanulmányok ígéretes eredményeket mutattak az antioxidáns kiegészítés hatékonyságát illetően a nehézfémek által kiváltott toxicitás enyhítésében. Az olyan vitaminok, mint a C-vitamin, az E-vitamin és a béta-karotin, valamint az ásványi anyagok, például a szelén és a cink, erős antioxidáns tulajdonságokat mutattak. 156 157 Ezek a tápanyagok megkötik a szabad gyököket, fokozzák a szervezet természetes méregtelenítési folyamatait, és megvédik a sejtszerkezeteket a nehézfémek okozta oxidatív károsodásoktól.Az antioxidáns kiegészítés csökkentheti a nehézfémek expozíciós hatásait, de ez nem lehet önálló kezelés. A holisztikus megközelítés, amely magában foglalja az expozíció minimalizálását, a biztonsági intézkedések végrehajtását, a táplálkozási támogatás nyújtását és az orvosi tanács kérését, szintén kulcsfontosságú. Mivel a kelátterápia hatékonyságát még vizsgálják, sürgősen további stratégiákra van szükség a nehézfém-toxicitás enyhítésére. A molekuláris vizsgálatok mára a nehézfémek által kiváltott kardiotoxicitás számos mechanizmusát tárták fel. Ahogy ezt tették, ez lehetővé tette enyhébb, specifikusabb kelátképző szerek alkalmazását tüneti kezeléssel, például antioxidánsok alkalmazásával, májtámogatással és tápanyagpótlással kombinálva. Ezenkívül az alacsony dózisú expozíció továbbra is finom és rejtett fenyegetés, amelyet továbbra is nehéz diagnosztizálni. Ezért fontos, hogy felhívjuk az emberek figyelmét a nehézfémek mérgező hatására, és csökkentsük a környezeti nehézfémszennyezésnek való kitettségüket.

NEHÉZFÉMEK EXPOZÍCIÓJA ÉS KUTATÁSI MÓDSZEREI

A klinikai vizsgálatok mellett epidemiológiai vizsgálatok és toxikológiai kísérletek is nagy értéket képviselnek a nehézfémek kardiovaszkuláris káros hatásainak és a fémkelátképzés hatásának értékelésében.

Epidemiológiai tanulmányok

Az epidemiológiai vizsgálatok döntő szerepet játszanak a nehézfém-toxicitással kapcsolatos prevalenciának, kockázati tényezőknek és lehetséges kezeléseknek a megértésében. A rágcsálókon és sejtvonalakon alapuló vizsgálatok által feltárt számos mechanizmust nehéz reprodukálni emberi expozíciós helyzetekben.A nehézfém-expozíció számos egészségügyi hatással jár, beleértve a neurológiai rendellenességeket, a szív- és érrendszeri betegségeket, a veseelégtelenséget és a karcinogenezist. Tanulmányok összefüggéseket mutattak ki bizonyos nehézfémek (pl. arzén, ólom, higany, kadmium, króm) és a CVD között. 27,57,158 Az Egyesült Államok NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) tanulmányai nagyban hozzájárultak a nehézfémek és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát összekapcsoló bizonyítékokhoz. 10 A szív- és érrendszeri betegségek környezeti tényezőinek egyik közelmúltbeli áttekintése magas színvonalú prospektív kohorszvizsgálatokat igényelt a fémexpozíció hatásainak vizsgálatára. 159 A nehézfémeknek való kitettség utáni kritériumok és módszerek értékelése fontos, és még további pontosításra vár 

Számos epidemiológiai tanulmány összefüggésbe hozta az egyes fémeket a szív- és érrendszeri toxicitásukkal. Tellez Plaza és munkatársai 3348 beteg bevonásával végzett vizsgálatról számoltak be a vizelet kadmiumának mérésével. A vizelet kadmiumszintjének emelkedése növeli a szív- és érrendszeri és szívkoszorúér-betegségek halálozásának előfordulását, és erősebb az ismert cukorbetegségben szenvedő betegeknél. 76 A kadmium-expozícióra és a klinikai szív- és érrendszeri betegségre vonatkozó 12 vizsgálat szisztematikus áttekintése pozitív összefüggést mutatott a kadmiumszint és a szívkoszorúér-betegség, a stroke és a perifériás artériás betegség között. Ezek az összefüggések jelentősek voltak a dohányzási státusz kiigazítása után. 78Bár a kísérleti tanulmányok azt sugallják, hogy a nehézfém-expozíció növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát, kevés humán vizsgálat vizsgálta a többszörös fémexpozíciót és azok lehetséges antagonisztikus hatásait a szív- és érrendszeri betegségekre. Az NHANES egyik kapcsolódó tanulmánya megállapította, hogy a nehézfémkeverékeknek való kitettség valóban növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Ez rávilágít arra, hogy átfogóbb kutatásra van szükség a többszörös fémexpozíció hatásairól, valamint az esszenciális és mérgező fémek közötti antagonista hatásról a szív- és érrendszeri betegségek kockázatára. 161Ami a kelátkezelést illeti, az 1950-es években Clarke és munkatársai149 tesztelték az EDTA hatását súlyos anginában szenvedő betegek egy csoportjában, és 20 betegből 17-nél figyelemre méltó tüneti és elektrokardiográfiás javulást találtak ismételt EDTA-infúziók után. Ezeket a megfigyeléseket követően, és annak ellenére, hogy nem végeztek jól működő klinikai vizsgálatokat a hatékonyságának értékelésére, az EDTA alkalmazása az angina és az ateroszklerotikus betegségek más formáinak kezelésére 50 évvel Clarke kezdeti jelentése után folytatódott, egészen 2002-ig, amikor a TACT-ot megkezdték. A TACT egy kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyet a kelátterápia hatékonyságának vizsgálatára végeztek a koszorúér-betegség kezelésében. Az elsődleges végpont a nemkívánatos kardiovaszkuláris események összessége volt, beleértve a halált, az újrainfarktust, a stroke-ot és az angina miatti kórházi kezelést. Meglepő módon a vizsgálat szerény, de statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott ki az elsődleges végpont kockázatában a kelátterápiában részesülő betegek körében. Ez a váratlan eredmény jelentős vitát és további kutatást váltott ki. 162Az epidemiológiai vizsgálatok feltárták az antioxidánsok és az étrend-módosítások szerepét a nehézfém-expozíció hatásának csökkentésében is. Ezek a tanulmányok hangsúlyozzák az antioxidánsok és bizonyos antioxidánsokban gazdag élelmiszerek kiegészítő kezelésként rejlő lehetőségeket. 163

Basic Experimental Models

Mobil modellek

Mivel a nehézfémeknek való kitettség súlyos kardiovaszkuláris szövődményekhez vezethet, a sejtmodellek nélkülözhetetlen eszközökké váltak a kapcsolódó mögöttes mechanizmusok vizsgálatához. Különböző sejttípusokat használtak a nehézfémek által kiváltott kardiotoxicitás tanulmányozására, beleértve a kardiomiocitákat, 164 endotélsejtet (pl. EA.hy926), 165 166 fibroblasztot és érrendszeri simaizomsejteket. 167A pluripotens őssejtekből származó kardiomiociták hasznos alternatívát kínálnak a humán primer szívizomsejtek számára a funkció értékeléséhez és a nehézfémek által kiváltott kardiovaszkuláris toxicitás megértéséhez, különösen azért, mert az elsődleges szívizomsejteket nehéz in vitro beszerezni és fenntartani. 168–170 Ezenkívül pluripotens őssejtből származó sejtek felhasználhatók 3 dimenziós modellstruktúrák összeállítására. A 3 dimenziós szövetek generálása lehetővé tette a pluripotens őssejt eredetű kardiomiociták érésének felgyorsítását, és lehetővé tette a felnőtt emberi szív komplex szervszintű kölcsönhatásainak pontosabb in vitro rögzítését. 168Összességében a sejtalapú vizsgálatok számos nehézfém által kiváltott kardiotoxicitási mechanizmust tártak fel, beleértve az oxidatív stresszt, a gyulladást, a mitokondriális diszfunkciót és a sejthalál útvonalait. Az antioxidáns, gyulladáscsökkentő és kelátképző tulajdonságokkal rendelkező vegyületek szintén ígéretesnek bizonyultak az ilyen szívsejtek fém által kiváltott károsodások elleni védelmében

 Az elmúlt évtizedekben az emberi tevékenység súlyos nehézfém-szennyezéshez vezetett, és megnövekedett nehézfém-expozíciót eredményezett. Az epidemiológiai és kísérleti bizonyítékok egyre bővülő száma a nehézfém-expozíció és a szív- és érrendszeri betegségek közötti kapcsolatra utal. A nehézfémek különböző mechanizmusok révén különböző szívfenotípusokhoz vezethetnek, beleértve a fokozott oxidatív aktivitást, a gyulladásos válaszokat, a DNS-károsodást és az ionok homeosztázisának interferenciáját. Ezek végső soron endothel diszfunkciót, érrendszeri károsodást, az ionok homeosztázisának megzavarását, a DNS-metilációra gyakorolt hatásokat és a megfelelő szív- és érrendszeri betegségeket, például magas vérnyomást, aritmiákat és érelmeszesedést eredményeznek.A kelátterápia a leggyakoribb kezelés a nehézfém-expozíció után. Ez úgy működik, hogy megköti a célfémionokat, és stabil komplexeket képez, hogy aztán kiválasztja őket a szervezetből. Klinikailag a kelátterápia magában foglalja az edetát-nátrium alapú infúzió többszöri beadását, amely vitaminokat, heparint, elektrolitokat és prokaint tartalmaz. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság jóváhagyása ellenére a kelátterápia még mindig enyhe kockázatot jelent, amint azt a hipokalcémia által kiváltott halálozás 4 esete mutatja, amelyeket több millió ilyen infúzió között regisztráltak. Összességében további kutatásokra van szükség a nehézfém-expozíció kardiovaszkuláris toxicitásának jobb megértéséhez. 154Az epidemiológiai és alapvizsgálatok 2 hatékony módszer a nehézfémek expozíciójának tanulmányozására. Ezek a vizsgálatok nemcsak a nehézfém-expozíció és a CVD közötti kapcsolatot erősítették meg, hanem a kelátképző terápia hatékonyságát is megerősítették a nehézfém-expozíció szempontjából a TACT vizsgálat révén. 151 A nehézfémek által kiváltott szív- és érrendszeri betegségek mögött meghúzódó további molekuláris mechanizmusokat alaposan tanulmányozták in vitro és in vivo kísérletekkel, sejt- és állatmodellek segítségével.Ez az áttekintés összefoglalja a mérgező nehézfémeket és azok eloszlását, a szív- és érrendszeri betegségekkel való kapcsolatot, a molekuláris mechanizmusokat és az expozíció utáni kezelési lehetőségeket. Összefoglalja a nehézfémek toxicitási vizsgálatának közös kutatási megközelítéseit és modelljeit is, megalapozva a nehézfémekkel és a szív- és érrendszeri egészséggel kapcsolatos jövőbeli kutatásokat.Jelenleg még mindig alábecsülik a nehézfémeknek való kitettség hatását a szív- és érrendszeri egészségre, és a környezetben a nehézfémek többszörös kockázatának értékelése jelentős kihívást jelent. Ezért elengedhetetlen a környezeti nehézfémszennyezés megelőzésére és ellenőrzésére irányuló jövőbeli erőfeszítések a vonatkozó közegészségügyi politikák és más hatékony intézkedések javítása révén. Ezenkívül a környezeti nehézfémek kimutatására és a többszörös expozíciós kockázatértékelésre szolgáló analitikai technikák fejlesztése továbbra is kulcsfontosságú kutatási irányok ezen a területen. A nagyobb mintaméret, a tudományosan megtervezett vizsgálatok, a szigorú ellenőrzések és a zavaró tényezők alkalmazása a magas színvonalú prospektív kohorszvizsgálatokban továbbra is segít pontosan felmérni a nehézfémeknek való többszörös kitettség által jelentett egészségügyi kockázatokat és a szív- és érrendszeri egészséggel való kölcsönhatásukat, tudományos alapot biztosítva a vonatkozó közegészségügyi politikák kialakításához.

Lábjegyzet

Nem szabványos rövidítések és mozaikszavak

 iközben aggódik a koleszterin és a vérnyomás miatt, a halálos nehézfémek csendben elárasztják a szív- és érrendszert, előkészítve a terepet a szívrohamokhoz és a stroke-hoz, amelyeket a nyugati orvoslás soha nem látott.

A Circulation Research-ben nemrégiben megjelent új tanulmány megerősítette azt, amit a holisztikus egészségügyi szolgáltatók évek óta gyanítanak – a mérgező környezeti fémek tönkreteszik a szívünket. A kutatás azt mutatja, hogy az ólomnak, kadmiumnak, higanynak, arzénnek és krómnak való kitettség jelentősen növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát.

Jól láthatóan elrejtve: Ahol ezek a mérgek leselkednek

Ezek a veszélyes fémek messze nem korlátozódnak az ipari övezetekre, hanem gyakorlatilag mindenbe beszivárogtak körülöttünk. Szennyezik ivóvizünket, élelmiszer-ellátásunkat, háztartási termékeinket, sőt még a belélegzett levegőt is. A tudomány most véglegesen összekapcsolja ezeket a fémeket az életveszélyes szívbetegségekkel - magas vérnyomással, veszélyes aritmiákkal és artériás elzáródásokkal.

A legtöbb orvos nincs tisztában ezzel a fenyegetéssel. Ennek az az oka, hogy a környezeti kardiológia - a toxinok szív egészségére gyakorolt hatásának tanulmányozása - még mindig kialakulóban van, annak ellenére, hogy elsöprő bizonyítékok állnak rendelkezésre.

Tagadhatatlan bizonyíték 350 000 embertől

A tudományos megerősítések hatalmas mértéke lehetetlenné teszi ezt a fenyegetést figyelmen kívül hagyni. Egy kiterjedt metaanalízis, amely 350 000 egyént követett nyomon 37 különböző országból, felfedezte, hogy az arzénnek, ólomnak és kadmiumnak való kitettség közvetlenül növeli a szív- és érrendszeri betegségeket és a halálozást. A kapcsolat egyértelmű dózis-válasz mintát követ, ami azt jelenti, hogy a nagyobb expozíció nagyobb kockázathoz vezet.

A Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálati Felmérés (NHANES), Amerika első számú egészségügyi tanulmánya, további validációt nyújt. A kutatók közel 11 000 felnőtt vérét elemezték, és felfedezték, hogy a megemelkedett kadmiumszint megfelel a megnövekedett vérnyomásnak. Egy több mint 16 000 résztvevőt vizsgáló NHANES-tanulmány megerősítette, hogy a vérfémmérések előre jelezhetik a jövőbeni szív- és érrendszeri problémákat.

7 módja annak, hogy a fémek tönkreteszik a szívedet

Ezek a fémek sokrétű támadást folytatnak a szív- és érrendszerben:

Szabotálják a szervezet természetes védekezőképességét azáltal, hogy semlegesítik az antioxidáns enzimeket, amelyek általában védik a szívet. Ez a szív- és érrendszeri szövetet teljesen ki van téve a szabad gyökök károsodásának.

A higany hatalmas gyulladást gyújt az erekben, mint amikor benzint dobnánk az artériákban már parázsló tűzre.

A nehézfémek megfojtják a nitrogén-monoxid termelését – azt a molekulát, amely rugalmasan és egészségesen tartja az ereket. Enélkül az artériák merevvé és keskenyekké válnak, tökéletes feltételeket teremtve a szívrohamhoz és a stroke-hoz.

Tönkreteszik a koleszterinszint egyensúlyát. Az LDL-koleszterin az egekbe szökik, míg a HDL az arzén, az ólom és a kadmium expozíciója után zuhan.

A szíve elektromos rendszere megszakad, amikor a toxikus fémek versenyeznek a kalciummal. Ez az interferencia figyelmeztetés nélkül potenciálisan halálos aritmiákat válthat ki.

Ezek a fémek közvetlenül mérgezik a szívszövetet, korai sejthalálát és tartós szívkárosodást okozva.

A leginkább zavaró nehézfémek átprogramozhatják a kardiovaszkuláris génjeit, és az expozíció után évtizedek óta potenciálisan megváltoztatják a szívfunkciót.

Harcolj vissza a fémtoxicitás ellen

<SD1> A jó hír ? A testének természetes védelmi mechanizmusai vannak, amelyek feltölthetők a megfelelő tápanyagokkal. Az élvonalbeli kutatás a C-vitaminra mutat, mint egy erőteljes kelát, amely elősegíti az ólom és a higany eltávolítását. Az E-vitamin egy frontvonal védő, amely megvédi a sejtmembránokat a fém-indukált oxidációtól.

A szelén képes kötődni a higanyhoz, potenciálisan semlegesítve annak mérgező hatásait. A cink versenyez a kadmiummal a kötőhelyekért, potenciálisan csökkentve a kadmium károsodási képességét, ha a cinkszint optimális.

De ne tévesszen meg - néhány kiegészítő felbukkanása nem varázslatosan visszavonja az expozíciót. A valós megoldáshoz sokrétű méregtelenítő megközelítést igényelnek, komoly lépésekkel kombinálva a folyamatos expozíció minimalizálása érdekében.

Amit az orvosa nem tud, árthat neked

A fémtoxicitás iránti legfélelmetesebb a lopakodása. Ezek a toxinok évtizedek óta csendben felhalmozódnak, mielőtt észrevehető tüneteket okoznának. Mire a hagyományos tesztek problémákat mutatnak, gyakran már jelentős károk történtek.

Az orvosi létesítmény továbbra is bánatosan hátráltatja a protokollok tesztelési protokolljait-a standard vérkészlet teljesen hiányzik a legtöbb hosszú távú fémfelhalmozódásról. Eközben számtalan ember szenved titokzatos szív- és érrendszeri problémáktól, amelyek ellenállnak a hagyományos kezeléseknek, mivel az igazi fémhez kapcsolódó ok azonosítatlanul megy.

A nehézfémek méregtelenítésének megértése elengedhetetlen a szív- és érrendszeri egészség védelméhez az egyre mérgező világunkban. Azok számára, akik átfogó útmutatást keresnek, a Jonathan Landsman <SD1> teljes test méregtelenítő csúcstalálkozója </SD1> orvosi szakértőket egyesít, amely bizonyítékokon alapuló megközelítéseket vizsgál meg a mérgező terhek csökkentése érdekében.